Το 2005 (Πρωθυπουργός Κώστας Καραμανλής, Υπουργός ΠΕΧΩΔΕ αείμνηστος Γιώργος Σουφλιάς), ξεκίνησε η διαδικασία για ένα μεγάλο δίκτυο αυτοκινητόδρομων στην χώρα.
Ανάμεσα σε αυτούς τους “Δρόμους Ανάπτυξης”, όπως ονομάστηκαν, ήταν και ο αυτοκινητόδρομος Κεντρικής Ελλάδας, ο Ε65.
Τον Μάιο του 2007, υπογράφεται η αρχική Σύμβαση Παραχώρησης μεταξύ του Ελληνικού Δημοσίου και της εταιρείας «Κεντρική Οδός Α.Ε.».
Το 2008 έως και το 2010 (Κυβερνήσεις Νέας Δημοκρατίας και ΠΑΣΟΚ) ξεκινούν οι πρώτες κατασκευαστικές εργασίες. Η οικονομική κρίση στην Ελλάδα οδηγεί σε χρηματοδοτική ασφυξία, με αποτέλεσμα το 2011 τα έργα να σταματήσουν εντελώς.
Τον Δεκέμβριο του 2013 ψηφίζεται από τη Βουλή (Πρωθυπουργός Αντώνης Σαμαράς, Υπουργός Κωστής Χατζηδάκης) η αναδιάρθρωση της σύμβασης παραχώρησης. Λόγω οικονομικών περιορισμών, αποφασίζεται να δοθεί προτεραιότητα στο λεγόμενο Μεσαίο Τμήμα (Ξυνιάδα – Τρίκαλα, μήκους 77,5 χλμ.), ενώ το Νότιο (Λαμία – Ξυνιάδα) και το Βόρειο (Τρίκαλα – Εγνατία) παραπέμπονται στο μέλλον ως «αναβαλλόμενα τμήματα».
Το 2014 επανεκκινούν οι εργασίες στο μεσαίο τμήμα.
Τον Δεκέμβριο του 2017 (Πρωθυπουργός Αλέξης Τσίπρας, Υπουργός Χρήστος Σπίρτζης) παραδίδεται στην κυκλοφορία το Μεσαίο Τμήμα (Ξυνιάδα – Τρίκαλα) και ξεκινούν οι εργασίες στο Νότιο Τμήμα (Λαμία – Ξυνιάδα, μήκους 32,5 χλμ.).
Τον Ιούλιο του 2021 (Πρωθυπουργός Κυριάκος Μητσοτάκης, Υπουργός Κώστας Καραμανλής) παραδίδεται το πρώτο τμήμα του Νότιου Άξονα (περίπου 14 χλμ.), συνδέοντας την περιοχή της Λαμίας μέχρι τον Αdict/Ανισόπεδο Κόμβο Καρπενησίου.
Τον Απρίλιο του 2024 (Πρωθυπουργός Κυριάκος Μητσοτάκης, Υπουργός Χρήστος Σταϊκούρας) παραδίδεται στην κυκλοφορία το σύνολο του Νότιου Τμήματος (Λαμία – Ξυνιάδα), συμπεριλαμβανομένης της εμβληματικής Σήραγγας Όθρυος (μήκους 3 χλμ.), καθώς και το Τμήμα Τρίκαλα – Καλαμπάκα, διευκολύνοντας την πρόσβαση προς τα Μετέωρα.
Τον Ιούλιο του 2026 (Πρωθυπουργός Κυριάκος Μητσοτάκης, Υπουργός Χρ. Δήμας), παραδίδεται το τελευταίο τμήμα του αυτοκινητοδρόμου Ε65, μήκους 46 χλμ και η Ελλάδα αποκτά έναν σύγχρονο και ασφαλή οδικό άξονα, που ενώνει την Κεντρική με τη Δυτική και Βόρεια Ελλάδα, ενισχύοντας την περιφερειακή ανάπτυξη και την κοινωνική συνοχή.
